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医师为什么“宠爱”二甲双胍?

日期:2021-03-12    编辑:钱昌胜    来源:威尼斯在线平台网       分享 :

二甲双胍这个药对于糖尿病患者来说一定不陌生,它是一种口服的降糖药物,绝大多数的糖尿病患者在治疗时都会使用到它。随着医疗技术和制药技术的不断发展,到目前为止临床上于治疗糖尿病的主流药物就已经有了九大类,其中口服剂型药物就有二甲双胍、磺尿类、TZDs、格列奈类、α-糖苷酶抑制剂、DPP-4抑制剂、SGLT2抑制剂[1]。那么在可选择药品种类如此众多的情况下,为什么医师在给糖尿病患者选择治疗药物时会优先选择二甲双胍呢?


二甲双胍是属于双胍类药物,于1957年问世,1958年在英国上市,1972年在加拿大上市。应用于临床已有60多年的历史,二甲双胍在我国也已有30余年临床应用经验,是当前全球应用最广泛的口服降糖药之一[2]。经过数十年来的不断研究,二甲双胍降血糖活性机制目前已基本阐明,根据其作用部位不同可概括为以下几个方面。


二甲双胍的降糖作用


1.抑制肝糖输出在肝脏二甲双胍能够抑制肝脏糖异生,减少肝糖输出。二甲双胍主要经有机阳离子转运蛋白1转运进入肝脏细胞,在肝内的作用机制根据是否依赖腺苷酸活化蛋白激酶分为2方面:


(1) AMPK非依赖机制为通过抑制线粒体呼吸链复合体1 , 使ATP水平降低并导致AMP积累;ATP不足限制了葡萄糖合成,使糖异生减少;同时AMP水平升高使糖异生关键酶FBPase活性降低,并抑制腺苷酸环化酶,从而减少环腺苷酸形成,降低cAMP-蛋白激酶A 胰升血糖素信号;此外,二甲双胍会抑制线粒体甘油磷酸脱氢酶,增加肝细胞内的还原状态,并降低甘油向葡萄糖的转化。


(2) AMPK依赖 (AMPK-dependent) 机制为AMP/ATP值变化会激活AMPK,从而抑制脂类合成,并提高胰岛素敏感性[3]。


图:二甲双胍抑制肝糖输出的分子机制


2.在肠道中的作用机制在肠道二甲双胍可以抑制肠壁细胞对葡萄糖的吸取,同时通过提高胰高血糖素样肽-1水平产生降血糖作用。还有研究表明,二甲双胍可激活十二指肠黏膜内AMPK,通过肠道迷走神经-下丘脑-迷走神经-肝脏轴路径抑制糖异生。此外,在肌肉、脂肪等外周组织,二甲双胍可发挥降低游离脂肪酸水平,提高胰岛素敏感性等作用。


然而,关于二甲双胍的降糖机制的阐释尚不十分完善,诸如提高GLP-1机制、二甲双胍个体差异及其给药浓度对药效的影响等问题仍需进一步研究。近年来,也有多项研究结果表明二甲双胍可通过调节肠道菌群发挥降糖作用[3]。3.延长糖耐受量受损1996年,美国国家健康研究所开展了糖尿病预防计划,以评价不同干预对糖耐量受损进展对T2DM的影响。DPP共征集3234名志愿者,随机分为3组,平均随访2.8年,1999年结束,是目前为止最大的糖尿病前期干预研究。2002年糖尿病预防计划发布官方研究报告,证实二甲双胍具有预防或延长糖耐量受损发展为T2DM的潜在作用[3]


二甲双胍降糖以外的作用


1.对心血管的保护作用除降血糖以外二甲双胍还有许多其他重要的药理作用,其中较早被注意到的是其对心血管的保护作用。T2DM与心血管疾病终点事件紧密相关,而UKPDS研究及其后10年的随访结果表明,与胰岛素或磺脲类口服降糖药强化治疗组相比,二甲双胍强化治疗组大血管并发症的发生率与死亡率明显较低。二甲双胍能够通过有效改善胰岛素抵抗,降低基础与负荷后胰岛素水平,直接或间接地起到心血管保护作用。其作用机制可能是减少高血糖、高血压、血脂异常、肥胖、非酒精性脂肪肝病等心血管疾病的风险因素。另有研究表明二甲双胍可以直接作用于血管内皮细胞,增加血流量,有改善血管舒张功能与抗凝等作用[4]


2.二甲双胍的抗肿瘤作用抗肿瘤作用是一个备受关注的研究热点。有研究表明,糖尿病可能是多种肿瘤发病的风险因素。2009年,一项对62 809例糖尿病患者进行的回顾性队列研究发现,二甲双胍治疗组的肿瘤患病率均比其他各组低。在英国,一项从1993—2001年,涉及病例达314 127人的大型对照研究显示,二甲双胍治疗与降低癌症的发生风险具有相关性。多个研究结果也能够证明二甲双胍具有直接的抗肿瘤活性。关于二甲双胍的抗肿瘤机制仍在研究与讨论中,主要的观点有通过激活AMPK,影响代谢并抑制肿瘤细胞生长;抑制线粒体氧化磷酸化等,还有研究发现二甲双胍通过抑制细胞周期、诱导细胞凋亡等途径,可抑制对化疗不敏感的肿瘤干细胞生长。近期的多篇文献对二甲双胍在肺癌、肝癌、前列腺癌、膀胱癌等癌症领域的研究进展进行了报道[5]


3.治疗多囊卵巢综合征在治疗多囊卵巢综合征(PCOS)方面,二甲双胍也发挥着重要的作用。PCOS是女性不育的一类常见内分泌疾病,胰岛素耐受是PCOS的一个重要发生机制,二甲双胍通过增加胰岛素敏感性来改善PCOS患者相关代谢指标。美国内分泌学会建议,在生活方式干预 (一线治疗) 失败或月经不规则且无法应用避孕药 (二线治疗) 的情况下,二甲双胍可作为PCOS合并2型糖尿病/糖耐受异常 (T2DM/IGT) 患者的治疗药物[6]。国外应用二甲双胍治疗PCOS已有10余年历史,我国药监部门尚未批准其用于治疗这一疾病。


3.其他作用研究者还发现二甲双胍能够降低骨折风险[7],对甲状腺疾病有治疗作用,同时二甲双胍在神经保护与阿尔茨海默病(AD) 以及治疗自闭症领域的研究也取得了一定进展,其抗衰老作用是学术界当前探索与讨论的另一个焦点[3]


二甲双胍的临床应用


在国内外主要糖尿病指南中均建议除非存在禁忌症或无法耐受, 对于无论超重还是体质量正常的T2DM患者从治疗开始就应优先使用二甲双胍, 并推荐全程用药, 同时各种联合治疗方案中也应包括二甲双胍,体现了这一经典药物在糖尿病治疗中的无可替代的核心地位。2017年二甲双胍再次被美国糖尿病协会推荐为治疗T2DM首选药物[1]


2020年11月25-27日,中华医学会糖尿病学分会第二十四次全国学术会议(CDS)在苏州市以线上线下相结合的形式火热召开。《中国2型糖尿病防治指南(2020版)》的发布无疑是本次大会最为引人注目的焦点之一,更新版指南结合了最新的国际糖尿病管理指南和临床证据,为我国2型糖尿病的临床诊疗提供引导。其中糖尿病诊疗路径更新,但是二甲双胍仍然是2型糖尿病的首选治疗药物[8]



注:a,高危因素指年龄≥55岁伴以下至少一项:冠状动脉或颈动脉或下肢动脉狭窄≥50%,左心室肥厚;b,通常选用基础胰岛素;c,加用具有ASCVD、心衰或CKD获益证据的GLP-1RA或SGLT2i;d,有心衰者不用TZD

图:2020版指南—2型糖尿病诊疗路径


目前国内外有普通片、缓释片、肠溶片、胶囊、粉剂等多种剂型的单一与复方制剂, 除单药治疗外, 可与磺脲类、格列奈类、GLP-1受体激动剂与胰岛素等药物联合使用,二甲双胍的常见不良反应包括恶心呕吐、腹部不适及头痛、乏力等,常用于早期治疗,大多数患者可耐受。


二甲双胍具有可靠的降糖疗效,单药治疗可使HbA1c下降1.0%~2.0%(去除安慰剂效应后)二甲双胍可与其他任何非胰岛素类降糖药物联合应用;足剂量单用二甲双胍治疗3个月血糖控制不佳的患者,可考虑加用第二种降糖药,进一步获得明显的血糖改善。二甲双胍与胰岛素联合可以进一步改善血糖控制和减少胰岛素用量,并减少胰岛素治疗引起的体重增加和低血糖风险T1DM患者如需控制血糖,可在胰岛素治疗基础上加用二甲双胍[2]


由此可见,正是因为二甲双胍具备的这些优势和较低的副作用,使它能够适用于绝大部分的糖尿病患者,所以大家才会经常在医师的处方中见到它。


参考文献:


[1]中国2型糖尿病防治指南(2017年版).

[2]二甲双胍临床应用专家共识(2018年版).

[3]丁秋花 史道华.二甲双胍抗肿瘤作用的分子机制研究进展[J].中国临床药理学与治疗学,2019,24(3):350-354.

[4]李冰玉 刘威远 林鑫等.二甲双胍对血管内皮细胞自噬的作用[J].第三军医大学学报,2020,42(8):783-789.

[5]王珍 秦旭平.二甲双胍药理作用及其机制研究进展[J].中南医学科学杂志,2018,46(3):326-328,332.

[6] 赵红利 孟宜波 张静.炔雌醇环丙孕酮联合二甲双胍治疗非肥胖型多囊卵巢综合征的疗效及安全性[J].临床药物治疗杂志,2020,18(6):49-53.

[7]周琳 杨明理 曾春平等.,盐酸二甲双胍抑制破骨细胞分化的研究[J].中国骨质疏松杂志,2020,26(5):650-654.

[8]中华医学会糖尿病学分会第二十四次全国学术会议,2020,11,25-27,苏州.



编辑概况


钱昌胜,鄂尔多斯市中心医院药师、执业药师。擅长药学咨询,药学科普。曾发表专业药学科普文章二十余篇。拥有个人加V头条号@药师科普小蜜蜂,每日更新科普内容,获得今日头条平台第二期#健康科普挑战赛#第一名。


编辑:刘钰

审核:邹小勇

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