杜氏肌营养不良,肢带性肌营养不良症的临床试验的基因疗法

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此外,研究人员还观察了体育锻炼对肌肉纤维的影响,并发现在最高剂量下,治疗可使经过处理的肌肉纤维抵抗压力。

主要的基因治疗方向有四种:

在这项研究中,Isabelle
Richard的团队:证明了全身基因疗法治疗的概念:表达缺乏的-肌聚糖的AAV8药物载体允许蛋白质在注射后的小鼠模型中在受治疗的肌肉中重新表达,

以上三种旨在恢复外源或内源Dystrophin蛋白表达的基因治疗方法面临着一个共同的问题就是患者自身的免疫监控对新生成的Dystrophin蛋白可能产生特异性抗体,从而引发自身免疫反应,造成免疫攻击。这一点已在部分临床试验受试者中被证实。[21]

2006年,由Genethon领导的第一阶段I基因治疗临床试验测试了9名患者肌内注射AAV1载体的功效。注射后一个月,研究人员发现该产品具有良好的耐受性,并且治疗基因存在于以最高剂量但数量有限的患者中进行治疗(结果发表于Brain,2012年1月11日)。

四、上调代偿蛋白。与Dystrophin高度同源,同样能与肌动蛋白和跨膜糖蛋白(β-dystroglycan)相连接的常染色体编码蛋白Utrophin
A,在胚胎期广泛存在于骨骼肌细胞膜下,起到与Dystrophin类似的连接细胞内骨架和细胞外基质的功能。出生后Utrophin
A在骨骼肌中的表达减少,仅在神经肌肉接头处突触后膜有所保留(对突触形成及乙酰胆碱受体的聚集定位发挥重要生理作用[24]),转而由Dystrophin稳定肌细胞膜。在某些特定情况下,如Dystrophin缺陷患者中,Utrophin
A会出现一定程度的上调,并重新分布于突触以外的肌细胞膜下,部分代偿Dystrophin的功能。[25]尽管这种自身代偿性上调远远不足以改善临床症状,却提供了一条治疗Dystrophin缺陷性疾病的新策略――即通过药物或生物制剂上调Utrophin,代偿Dystrophin的功能。Tinsley等首先在mdx小鼠动物模型上证明,
Utrophin可代偿Dystrohpin的功能,明显延缓肌营养不良病程的进展。[27,28]上调的具体手段多种多样:直接导入完整或经剪裁的Utrophin[34];病毒载体导入经剪裁的Utrophin[33];激活Utrophin的转录[29,35,36];在转录后稳定其mRNA,增加蛋白翻译等[26]。其中筛选出的一些小分子已开始进入临床试验阶段。英国VASTox公司用于上调utrophin的小分子药物VOX
C1100在2007年就取得欧洲药监局的孤药认证,并准备在2008年进入临床试验阶段,但并未真正实施。2010年美国BioMarin公司的BMN195开始健康志愿者的I期临床试验,但试验结果显示药物口服吸收不理想,无法达到治疗所需药物浓度,从而终止了进一步试验。虽然初期临床试验结果不理想,但上调Utrophin仍是治疗DMD/BMD的一条重要途径,筛选合适药物成为关键。与前三种基因治疗方法比较,这一治疗策略的优势在于:1、利用体内已存在的蛋白,避免了针对新蛋白的免疫反应。2、可通过多个步骤、多种途径,达到上调Utrophin的目的。主要缺点是:1、utrophin蛋白虽与dystrophin蛋白高度同源,但毕竟不是相同蛋白,可能在一些生物学特性上仍有差异,是否能代偿dystrophin的全部功能,尚存疑问;2、utrophin本身的生物学功能尚未完全明了,过度上调utrophin可能带来一些无法预测的不良生物学效应。

-肌萎缩侧索硬化症(LGMD2C)是最常见的肢带肌病之一。它影响每1,000,000人不到10人,其特征是骨盆(骨盆带)和肩膀(肩胛带)的进行性肌无力,与编码-肌糖蛋白的SGCG基因突变有关。目前尚无治愈这种神经肌肉疾病的方法。

以下是关于DMD/BMD基因治疗和临床试验方面的最新进展,希望能让患者和家属客观了解目前阶段基因治疗发展到什么水平,主要的基因治疗策略优缺点如何,今后发展的方向在哪里。愿这篇文章能给大家带去一些希望和慰藉。

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