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【盘点】微生物十大重磅研究

日期:2020-01-22    来源:转化医学网       分享 :

大约迄今 32 亿年以前,微生物就悄悄地在地球上出现了。近年来,微生物,特别是肠道微生物,向大家展示了它的“不可替代性”。肠道健康影响大脑健康,肠道微生物使A型血变O型血,肠道微生物通过丁酸盐延缓衰老……


01 首次揭示机体肠道健康影响大脑健康的分子机制


DOI: 10.1038/s41586-019-1644-y



一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中,来自威尔康奈尔医学院等机构的科学家们通过研究首次揭示了肠道微生物和大脑细胞之间交流沟通背后的新型细胞和分子过程。


研究人员利用小鼠模型来研究肠道菌群被剔除后大脑细胞所发生的改变;当他们利用抗生素治疗能降低小鼠机体的肠道菌群水平时(或者被培育为无菌小鼠),小鼠的学习能力明显下降了。对小鼠大脑的小胶质细胞进行RNA测序后发现,这些细胞中基因表达的改变或许在重塑大脑在学习过程中细胞之间的连接上扮演着非常关键的角色,而这些改变并未在健康小鼠的大脑小胶质细胞中发现。


研究人员表示,小胶质细胞中基因表达的改变会干扰突触的修剪,从而就会干扰学习过程中大脑脑细胞之间新型连接的正常形成;随后研究者对无菌小鼠大脑中的化学改变进行了深入研究后发现,与人类神经精神性障碍(比如精神分裂症和自闭症)相关的多种代谢产物的浓度都下降了;大脑的化学特性从本质上能够确定大家感知环境并对环境所作出的反应,而且有研究证据也表明,来自肠道菌群的化学物质或许在其中也扮演着非常关键的角色。


肠-脑轴会影响每个人每天的生活和健康,如今研究人员深入阐明了肠道菌群影响多种人类疾病的分子机制,比如自闭症、帕金森疾病、创伤后应激综合征和抑郁症等,本研究也为大家深入理解其中的分子机制提供了一定思路;后期研究人员还将继续深入研究鉴别出潜在靶点来用作开发治疗人类疾病的新型疗法。


02 抗真菌途径或带来胰腺癌治疗新希翼


Berk Aykut,et al.The fungal mycobiome promotes pancreatic oncogenesis via activation of MBL.Nature (2019) .



美国纽约大学的研究人员发现胰腺导管腺癌(PDA)的肿瘤组织中存在大量源自肠道组织的真菌,同时证实这些真菌可以诱导正常细胞转变为PDA。这也意味着抗真菌途径或许是胰腺癌治疗的新希翼。


小肠和胰胆管之间可通过Oddi括约肌直接沟通,所以肠道微生物有转移至胰腺的潜力。研究人员将荧光标记真菌菌株引入小鼠肠道,30分钟后就在胰腺中检测到相同的菌株,真菌的移动速度之快令人咂舌。这证实胰腺组织中的真菌是由肠道提供。研究人员发现,这种真菌移动与PDA的发病有关。


数据显示,与正常的胰腺组织相比,PDA模型的肿瘤组织中肠道真菌增加了约3000倍!而且PDA肿瘤组织中的真菌群落中明显富集了马拉色菌属。他们指出,用药物清除真菌组可抑制PDA小鼠的肿瘤生长、提高化疗效果,而定植马拉色菌可加速肿瘤形成与发展。也就是说,这些肠道真菌与PDA的发生发展息息相关。


然而,肠道真菌于胰腺组织中普遍存在,PDA却非广泛发生,所以,肠道真菌应该只是“导火索”。MBL是在病原微生物感染早期由肝细胞合成和分泌的一种急性期蛋白,可直接识别多种病原生物表面的N氨基半乳糖或甘露糖,形成一系列酶促反应。同时,根据癌症基因组图谱(TCGA)的转录组数据,MBL的表达与PDA患者的存活率降低有关。


研究人员发现,缺乏MBL的PDA肿瘤组织中,即使肠道真菌大量富集,其生长速度仍受到明显抑制,带瘤小鼠的生存时间也显著延长。补体C3的敲除也可达到相同效果。他们指出,MBL可与真菌细胞壁多糖结合引起的补体级联反应,这是肠道真菌加速PDA进展的关键,而敲除MBL或补体C3可减缓小鼠PDA进展。这项研究将肠道真菌与胰腺癌的发生发展联系起来,对胰腺癌的发生机制有了进一步的深刻认识,也让抗真菌途径成为胰腺癌治疗的新研究方向。


03  A型血变O型血:肠道微生物又“立下奇功”


DOI: 10.1038/s41564-019-0469-7.



《Nature Microbiology》刊登的一篇文章中,来自不列颠哥伦比亚大学(UBC)的研究者发现,人肠道微生物中的酶,可以将A型血转换为O型血。


黏蛋白是一类主要由黏多糖组成的糖蛋白,它发挥润滑、细胞信号通路及化学屏障的功能。人肠道壁的黏蛋白表面具有与A、B抗原相似的多糖结构,其在肠道细菌进入其他人体部位时充当保安角色。此外,一些肠道细菌还通过这些黏蛋白获得能量,因而它们会产生切断糖基分解糖蛋白的酶。UBC的Stephen Withers教授等人认为,可以从肠道微生物中找到可以用于血型转换的方法。


从血型为AB型的志愿者粪便中,研究者分离出了大量DNA,并与大肠杆菌建立了基因文库。接着他们筛选出了能够表达类似A抗原底物的基因,并使其在大肠杆菌中表达。进一步,研究者分离出表达的蛋白,经过分析,他们发现了两种来自 Flavonifractor plautii的,能够去除A型抗原的蛋白酶。不过,只有这两种酶配合使用,才可以达到去除A抗原的效果。接下来,Withers及其团队将继续测试这种方法的有效性和安全性。可以想象,如果该方法测试成功,将有效解决一些地方供血不足的问题。


04 药物副作用也和肠道微生物有关


DOI: 10.1126/science.aat9931



来自苏黎世大学的安德鲁教授带领的研究团队发现:肠道微生物是某些药物毒副作用的罪魁祸首,它们甚至可利用药物中的成分合成有毒化合物。研究结果发表在《Science》杂志上。


研究人员研究了一种抗癫痫和抗焦虑药物--氯硝西泮。这种药物的分解产物会导致严重的毒性,在本次研究中,通过评估测量氧化、硝基还原、葡萄糖醛酸化与肠肝循环等过程,他们测量了这种有毒化合物的含量。然后他们把这种药物投喂给携带细菌的老鼠,该细菌被设计成缺乏这种药物转化的能力。利用这些数据,研究团队开发了一种药物代谢模型,成功地预测肠道细菌在氯硝西泮代谢中的作用。研究人员表示,这种新的模型有可能识别出那些最有可能受到药物副作用影响的人,并帮助研究人员制定新的方法,将这种风险降到最低限度。


05 个体对流感疫苗的反应受肠道微生物的影响


Doi: 10.1016/j.cell.2019.08.010.



斯坦福大学的研究团队通过对健康成年人注射广谱抗生素,以改变其体内肠道微生物菌群的丰度和数量,进而探究人体在注射季节性流感疫苗后,肠道微生物菌群的改变对免疫反应产生的影响。结果表明,当受试者自身免疫力较低时,肠道微生物丰度和多样性的改变将影响个体注射疫苗后产生的抗体反应;抗生素治疗会增强血液中的炎症反应;同时发现实验组注射抗生素后,次级胆汁酸含量明显下降,这可能与AP-1/NR4A信号通路和炎症小体的激活有关。


该研究将多组学技术和高通量数据相结合,为大家更全面地了解肠道微生物菌群与人类免疫系统间相互作用的分子机制提供了崭新视角,同时补充了理论基础。研究结果也表明,微生物组不仅与肠道内的免疫细胞存在直接相互作用,而且可能通过调节代谢途径中的关键代谢物,也可能存在间接作用机制。总体来讲,这一发现对提高疫苗效力和改善全球公共健康具有重要引导意义。


06 蛋白质组学揭示肠道菌群种间竞争对饮食纤维的选择性机制


Michael L. Patnode, et al., 2019, Interspecies Competition Impacts Targeted Manipulation of Human Gut Bacteria by Fiber-Derived Glycans. Cell.



《Cell》上发表的一篇文章中,来自华盛顿大学圣路易斯医学院的研究团队,运用针对群落菌群基因表达的定量蛋白质组学分析、宏蛋白质组学等方法,靶向筛选特定人类肠道微生物的营养来源。文章还报道了一种基于荧光磁性微球,可直接检测不同肠道微生物在体内处理相同营养物质的能力的方法,可作为生物传感器来破译肠道菌群成员如何争夺或协作这些纤维成分。研究发现肠道微生物种群间的竞争,从而决定了肠道菌群对饮食纤维的选择性效应。


这项研究发现了能够选择性增加有益微生物丰富度的纤维,并追踪了引起其作用的纤维生物活性成分。研究还发明了一种人造食物颗粒,可以用作生物传感器来监测肠道中的营养物质。破译肠道菌群成员如何争夺或协作这些纤维成分。这项研究可以用于识别能够增强肠道微生物群落,促进健康成员生长的饮食结构,也有助于开发可持续的,价格合理的膳食纤维来源。


07 肠道微生物与免疫检查点抑制剂双剑合璧,抑制黑色素瘤发展


Yan Li, Roberto Tinoco,Gut microbiota dependent anti-tumor immunity restricts melanoma growth in Rnf5?/? mice



由桑福德·伯纳姆·普雷比斯医院的研究人员领导的40多名科学家和三所医院组成的研究团队在著名期刊《Nature Communications》上详细阐述了肠道菌和癌症免疫治疗之间的关系。研究人员发现了11种细菌的混合物,这种细菌混合物可以激活小鼠的免疫系统并减缓黑色素瘤的生长速度。


研究者探索了缺乏RING指蛋白5(RNF5)基因的遗传小鼠模型,RNF5是一种泛素连接酶,有助于去除不适当折叠或受损的蛋白质。结果发现,在具有完整的免疫系统和肠道微生物组的前提下,缺乏RNF5的小鼠能够抑制黑色素瘤的生长。通过对实验组小鼠肠道微生物的提取,发现了11种细菌菌株,有趣的是,将这11种细菌菌株转移到缺乏肠道细菌(无菌)的小鼠中,竟也能诱导抗肿瘤免疫应答并减缓肿瘤生长。


科学家们从三组患有转移性黑色素瘤的人群中获得了组织样本,这些人随后接受了检查点抑制剂治疗,长期追踪随访发现,对免疫检查点抑制剂反应较好的患者生存期明显长于对免疫检查点抑制剂反应较差的患者。实际上,UPR组分(sXBP1,ATF4和BiP)的表达降低与对治疗的反应性相关,这表明,对于应该接受免疫检查点治疗的患者的来说,存在潜在的预测性生物标志物。接下来,科学家们计划研究细菌的产生速度,从而有目的性地减缓肿瘤生长,来评估它们增强抗肿瘤免疫力的能力。


08 肠道微生物通过丁酸盐延缓衰老


DOI: 10.1126/scitranslmed.aau4760



南洋理工大学李光前医学院Sven Pettersson教授领导的研究小组将来自老年供体小鼠(24个月大)的肠道微生物移植到了年轻的无菌受体小鼠(六周大)中。八周后,这些小鼠表现出肠道生长和大脑中海马神经发生(神经元的产生)。研究表明,神经发生是由于肠道微生物的富集产生了一种特殊的短链脂肪酸,即丁酸盐。丁酸盐是通过肠道下层膳食纤维的微生物发酵而产生的,并刺激称为多效和长寿激素成纤维细胞生长因子21(FGF21)的长寿激素的产生,该激素在调节人体的能量和代谢中起重要作用。随着年龄的增长,丁酸盐的产量会减少。后续的实验证明,单独给年轻的无菌小鼠使用丁酸盐,具有相同的神经发生作用。


此外,研究小组还探索了从老年小鼠到年轻小鼠肠道微生物的移植对消化系统功能的影响。随着年龄的增长,由于肠粘膜变薄、肠绒毛缩短,小肠细胞的活力降低,这使肠细胞更容易死亡或受到损害,并影响机体对营养的吸取,进而导致器官老化。接受了老年小鼠供体微生物移植的年轻小鼠,其肠绒毛长度和宽度都有所增加。这一发现表明,肠道微生物可以通过积极刺激来补偿和支撑老化的身体,这为大家“延缓衰老”指出了一种潜在方法,即通过模拟丁酸盐的富集和活化来解决衰老带来的负面影响。


09 肠道菌群助力告别化疗中枢神经毒性


B. R. Loman,et al.Chemotherapy-induced neuroinflammation is associated with disrupted colonic and bacterial homeostasis in femalemice.ScientificReports volume 9,Article number: 16490 2019.



化疗是恶性肿瘤常用的治疗手段,由其引起的中枢神经毒性是临床常见的药物剂量限制性不良反应。美国俄亥俄州立大学的研究人员深入分析了化疗的中枢神经毒性机制,经过研究发现,肠道菌群的确是化疗产生中枢神经毒性的重要参与者。


微生物-肠-行为轴是一个动态的双向信号通路,这条通路是前额皮层(PFC)中髓鞘形成和行为反应之间的联系,而通路的起始与核心,正是肠道菌群。


化疗作为临床治疗恶性肿瘤最常见的方法之一,其在杀伤杀死肿瘤细胞的同时导致肠道菌群结构、通透性发生变化,同时导致肠道免疫失衡和肠粘膜损伤,研究人员指出,化疗造成的肠道菌群紊乱可能是其毒副反应的重要机制,而中枢神经毒性正是化疗“毒副作用”之一。


研究人员发现,化疗药物可导致肠道通透性改变,使得部分肠道菌群脱离肠道组织,这些“逃离”的肠道菌群会触发免疫系统产生免疫反应,同时肠道中的菌群构成被打乱,紊乱的菌群信号和这些免疫信号就可以通过微生物-肠道-行为轴传递至大脑,进而引起小胶质细胞的大量活化,使得脑部炎症反应无节制爆发。


而这些炎症反应多是在认知相关区域发生,受伤的自然也是这些脑组织。而且,这些炎症反应不仅仅会严重伤害与认知有关的脑组织,对血脑屏障也产生了巨大破坏,这就导致更多的化疗药物直接进入脑组织,加速了化疗脑的到来。这项研究为防治化疗的中枢神经毒性提供了一个新思路——调节肠道菌群。这将有希翼告别化疗中枢神经毒性,造福癌症患者。


10 肠道菌群抑制沙门氏菌毒性的新机制


https://doi.org/10.1038/s41589-019-0392-5


洛克菲勒大学Howard Hang实验室的研究者在Nature Chemical Biology上发表的文章中,创新性地使用生物正交的短链脂肪酸探针对沙门氏菌内短链脂肪酸的蛋白靶点实现了探测,在确认靶点后,又联合使用CRISPR-Cas基因编辑和非天然氨基酸插入系统等化学生物学工具,实现了沙门氏菌内源蛋白的定点翻译后修饰模拟,从而揭示了短链脂肪酸通过蛋白翻译后修饰抑制三型分泌系统这一新机制。

近年来,肠道菌群研究极大拓展了人们对肠道菌群以及其对人类健康的影响的理解。

肠道菌群在预防和治疗肠道病菌感染方面表现突出,尤其是在临床治疗艰难梭菌的反复感染中,肠道粪菌移植取得了很好的效果。

然而,大家对肠道菌群抵御外来病菌的侵染以及治疗感染的分子机制仍然不够了解。

揭示肠道有益细菌(commensals)拮抗病菌的分子机制有助于引导临床肠道菌群移植,并有可能转化为新型抗生素用于细菌感染治疗。

本次研究为新型抗生素的研究提供了思路,即酰化试剂有可能成为一种选择性高、非细菌致死性的细菌毒性抑制剂。

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