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真记忆大师!北大团队Science发文精准“删除”特定记忆

日期:2020-03-30    来源:健康界       分享 :

恐惧反应是人类在长期进化过程中,生物体为了逃离或避开危险的一种防御行为,对个体生存具有重要的积极意义。然而病理性恐惧,如创伤后应激障碍(post  traumatic stress disorder, PTSD),

慢性痛、药物成瘾等,本质上都是患者在经历了疼痛、毒品带来的欣快感或压力后,产生了难以清除的、长时间存在的“病理性记忆”,严重影响着个体的生存和发展。

其具体机制尚不完全清楚,也缺乏有效的治疗。

那么不禁有人会问,大家是否可以通过一些手段删除某些特定的记忆呢?这个出现在科幻影片中的技术竟然也神奇的照进了现实。

近日,北京大学神经科学研究所团队在Science Advances杂志上在线发表题为:Development of a CRISPR-SaCas9 system for projection- and function-specific gene editing in the rat brain 的研究论文。该研究基于CRISPR基因编辑技术,结合顺行/逆行AAV和活动依赖性细胞标记技术,实现了通路特异性和功能特异性神经元亚群的基因编辑,精确操控大鼠特定记忆的储存和消退。

北京大学神经科学研究所的博士研究生孙浩杰为本文的第一编辑,万有教授和伊鸣研究员为共同通讯编辑。

记忆储存在哪里?

哺乳动物大脑有数百种不同类型的神经元,分别具有不同的形态、功能和遗传特征,分布于复杂的神经网络。不同神经环路中不同类型的神经元,分别参与哺乳动物不同的生理活动。

对于事件的记忆是由脑内的“印记细胞”编码与储存的,不同的记忆由不同的印记细胞群负责。

CRISPR精确“删除”恐怖记忆

传统的药理学或基因编辑技术仅能大范围地、非选择性地影响大量神经元。对一部分印记细胞群进行操从而实现对特定记忆的精确操控是有一定难度的,虽然基因编辑在某些疾病的治疗上取得显著成效,但面对复杂的神经元网略,仍然是一项巨大的挑战。研究人员以cbp(CREB-binding protein)

为靶点基因,在敲低cbp基因后,神经元PSD-95表达下降,树突棘密度降低,神经元的兴奋性被抑。

实验中研究者在分别在A箱和B箱里诱导大鼠对实验箱的恐惧记忆。通过基因编辑技术与活动依赖性细胞标记技术结合,特异性地敲低PL中储存了A箱恐惧记忆的痕迹细胞内的cbp基因。研究人员采用全细胞膜片钳记录神经元兴奋性,结果发现,这一操作精确“删除”了大鼠对A箱的恐惧记忆,而对B箱的记忆完好保留。

此外,利用顺行跨突触AAV1和活动依赖性细胞标记技术,特异性敲低dCA1-PL通路上突触后痕迹细胞的cbp

基因后,大鼠的远期记忆也被抑制了,这也证明dCA1-PL通路参与了远期记忆的维持。利用逆行rAAV2-retro,研究组进一步实现了IL-Amy通路上突触前神经元的基因编辑,成功抑制大鼠恐惧记忆的消退。

是什么在控制恐怖记忆消退?

早期直接对大脑结构进行操作来探索消退机制的研究较少,但大量脑损伤和电刺激干预实验发现前额叶、纹状体和海马等结构都参与到恐惧记忆的消退中。随着近年来研究的不断深入,研究者们逐渐发现恐惧记忆消退的神经机制相关的杏仁核 (amygdala)、 内 侧 前 额 叶 (medial prefrontal cortex,mPFC)和海马(hippocampus,HPC)3个 脑区。

当动物觉察到安全信息时,杏仁核-内侧前额叶-海马环路的theta同步化活动降低,而高频gamma同步化活动增强. 在恐惧记忆消退期间,杏仁核中间神经元的6~12 Hz 振荡及高频gamma (70~120 Hz) 振荡强度增加,与恐惧提取相关的低频gamma (30~70 Hz) 活动强度则降低, 另外,杏仁核的高频gamma与mPFC的theta振荡发生跨频段耦合,并接受来自mPFC的抑制性theta输入. 随着消退的进行,mPFC的高频 gamma振荡增强,以调节恐惧记忆的消退. 以人类为对象的研究结果显示,恐惧记忆的习得与dACC(图中橙色区域)相关,而vmPFC更多地参与到恐惧消退中.。在消退期间,vmPFC(图中红色区域)内低频gamma(36~44 Hz) 活动减弱。与此同时,海马通过调控情景信息参与到恐惧记忆的消退中(图中绿色所示为人类研究结果,蓝色所示为动物研究结果)。

总而言之,恐怖记忆的清除是个漫长而复杂的过程,单靠自身完成具有一定难度,药物治疗的特异性较差,该研究利用CRISPR-SaCas9,顺行/逆行AAV和活动依赖性细胞标记技术,在大鼠脑内实现了通路特异性和功能特异性的基因编辑,并成功地对特定记忆进行精确操控。这一记忆编辑系统有望为这些以“病理性记忆”为特征的疾病治疗提供新思路。

原文链接:

https://advances.sciencemag.org/content/advances/6/12/eaay6687.full.pdf

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